PDE评估的暴露途径：制剂和原料药企业该如何选择？如何进行共线生产？

近年来，随着制药技术与认知水平的不断提升，越来越多的行业组织推荐使用基于毒理学数据建立的清洁限度标准，其中PDE和ADE已成为广泛接受的评估标准。

国家药品监督管理局（NMPA）及其药品审评中心（CDE）也发布了多个指导原则，着重指出了基于PDE评估的共线生产质量风险控制与评估的重要性。同时，各省级药品生产监管机构也明确规定了PDE评估报告的需求，并强调其科学严谨性。

然而，众多企业在初次开展PDE评估时面临的首要挑战是：如何确定PDE评估目标物质的暴露途径？

PDE评估中的暴露途径

对于同一物质而言，在不同暴露途径下的PDE值可能会有所差异。

例如，元素银Ag在不同的暴露途径下就有不同的PDE数值，如口服为150 µg/day，注射为10 µg/day，吸入为7 µg/day。以下是PDE评估中常见的暴露途径：

值得注意的是，经眼PDE的单位区别于其他，为µg/eye/day。

既然一个物质在不同暴露途径下有多个PDE，那么当企业需要评估某个物质的PDE时，又该选择哪个暴露途径呢？是评估所有暴露途径下的PDE，然后按照最严格的数值进行控制？抑或是仅根据被评估物质的临床给药途径，评估该途径下的PDE？

下文就根据PDE在共线生产中的应用对以上问题进行讨论。

当制药企业完成A产品的生产后，需要考虑A产品在B产品中的残留量，确保使用B产品的患者在最大用药剂量下，A产品在B产品中的残留量不超过A产品的PDE值。

制剂企业

对于制剂企业而言，通常可依据产品生产线确定PDE评估的暴露途径。即在口服制剂生产线上的产品评估经口PDE，在注射剂生产线上的产品评估注射PDE等。

原料药企业

对于原料药企业来说，则需明确其生产线上的原料药将用于哪种临床给药途径的制剂产品。若生产线上的原料药后续均用于口服制剂，则评估经口PDE，若后续均用于注射制剂，则评估注射PDE。

此外，还有一种较为复杂的情况，即同一生产线前后产品的临床给药途径不同，这时应根据后一产品的临床给药途径来评估前一产品在该途径下的PDE。

即，假设某一生产线上生产的产品顺序为：A→B→C……则A需要的PDE评估如下表所示：

总而言之，A需评估B临床给药途径下的PDE，B需评估C临床给药途径下的PDE。

此外，在具体评估时，我们很容易注意到，用于PDE评估的研究数据通常是基于目标物质预期的临床给药途径，但随后在同一设施中生产的物质可能具有不同的临床给药途径。

暴露途径的不同可能会导致生物利用度的不同，非预期暴露时对应不同的潜在风险，进而导致其PDE评估结果的不同。

当需评估目标物质在不同于其临床给药途径下的PDE时（无目标评估途径下的研究数据时），应使用暴露途径间外推的校正因子。

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