一文解读 | LD50能够推导计算PDE值吗？方法是否科学？官方是否认可？

LD50能够推导计算PDE值吗？近期，我们收到了许多客户朋友的问询，作为医药企业极其关注的「PDE解读系列」第二期，这次，我们就来解答这一难题。

第一期回顾：详解｜药品PDE可以自己计算吗？PDE数据查询哪里找？评估报告有何要求？

PDE与LD50

自2023年3月，国家药品监督管理局发布《药品共线生产质量风险管理指南》以来，基于健康的暴露限度（Health Based Exposure Limit, HBEL）的每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）评估便愈发引起医药企业的广泛重视。

PDE是一个由国际人用药品注册技术协调会（ICH）所提出的概念，目前已经广泛应用于原料药、制剂杂质的质量控制以及共线生产管理中。

PDE的计算过程一般比较复杂，在医药论坛、知乎、博客等网络平台中，也不乏关于PDE计算的讨论。

其中，对于未观察到有害效应的剂量水平（NOAEL）或未观察到效应的剂量水平（NOEL）的确定，出现了这样的说法：

这些文章中提到：在没有查询到NO(A)EL值时，可以使用半数致死量（LD50）的1/2000作为代替。

这样的计算方式看似十分简单、便捷，然而实则是非常不严谨且不被官方认可的。

上图中公式的参考文献主要研究了目前已有的化学物质的LD50值与长期毒性试验中的NOEL之间的关系。文献中将搜集到的一些药物的NOEL/LD50值绘制成如下图像：

从图像中不难发现，LD50的1/2000也并不会低于所有药物的长期试验中的NOEL值，根据作者拟合的曲线，可能还有5%左右药物的NOEL/LD50值低于1/2000，因此，这种方法计算得出的NOEL值的保守性仍然有待商榷。

此外，文献中提到的NOEL与LD50值均处于经口给药的条件下，所以这篇文献也不能向其他方式给药的药物提供有效的经验。

因此，采用LD50推导药品的NOEL值并不具备充分的理由。

只不过，适用于这样的计算方式的情况少之又少。

同样是《原料药工厂中清洁验证指南》，其对于通过LD50计算PDE的方式还有如下评价：

也就是说，实际上文中提到的通过LD50推导NO(A)EL的计算方式只适用于少数数据匮乏情况下的估算，属于是无奈之举，不能应用于通常情况下PDE的正式计算。

事实上，欧洲药品管理局（EMA）在其发布的Q&As中也已经明确表态，LD50并不适合作为确定HBEL（通常参考PDE或ADE）的起点。

由此可见，基于LD50进行的HBEL或PDE评估当前并不容易被官方接受。

其实，只要分析了LD50与PDE的内涵就不难发现，LD50用于推导NO(A)EL作为PDE起始点计算的理由是不充分的。

LD50指的是单次给药后能够杀死一半试验对象的药物剂量，其主要研究的是短期内的药物毒性与给药剂量之间的关系；

而PDE计算得出的结果是在长期暴露于某一物质而不产生毒性的剂量，其不仅关注药物毒性与给药剂量之间的关系，还需要关注人体对药物实际的暴露量。

测定LD50的研究中缺乏对药代动力学的评估，无从确定动物实际的药物暴露量，同时难以评估药物长期暴露的风险与生殖毒性的风险。

因此，LD50的数值大小与NO(A)EL或PDE并没有直接数量关系。

写在最后

随着《药品共线生产质量风险管理指南》的正式实施，我国对于药品共线的生产管理势必更加规范与严格，对于共线生产残留的可接受限度需要更加科学的评估。

作为共线生产残留限度的重要制定依据的HBEL，药品生产厂家对于生产过程中的相关物质的PDE的需求也将越来越高。

然而，无论是NO(A)EL 的评估还是PDE的计算，都需要毒理学家对于目标物质过往的毒理数据经过综合的判断或计算才能得出，对于没有专业背景的人员来说十分困难。

同时，若为注册或检查需要，PDE评估需要有资质的专业人员才能进行，否则会产生较高的风险。

因此，若对药品的PDE数值有需求，委托专业机构出具PDE数值报告是最为稳妥的方式。

杭州瑞欧科技有限公司能够提供专业的基于健康的暴露限度 HBEL 计算服务，包括 PDE、每日可接受暴露量（ADE）和职业接触限值（OEL）的计算，为药品研发和上市注册、企业的清洁验证、职业卫生管理等方面提供依据。

我们出具的每份报告均由多位认证的毒理学家对目标化合物的毒理学性质详细评估与讨论后撰写完成，获得的每一个数值都具有充分依据，是有相关评估需求的企业的可靠选择。

参考文献：

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