新形势下的化学药物杂质研究该如何进行？

❶ 杂质研究的重要性

对于化学药物，杂质是药品的关键质量属性，可对药品的安全性和有效性造成潜在影响，杂质研究是质量研究中的主要内容，也是原料药工艺研究的重要组成部分，贯穿于药品研发、申报及生产全过程。

药品质量标准中的杂质是指在按照经国家药品监督管理部门依法审查批准的工艺和原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。

杂质研究的目的就是通过对所用物料及终产品（原料药和制剂）中杂质的研究，以及对生产过程中杂质的引入、转化和清除过程的研究，了解药品质量风险的过程，为优化、确认处方、工艺、包装盒贮存条件提供支持性信息，并据此建立药品质量全过程管理计划及杂质控制策略。

当前的审评、审批形势下，CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）及NMPA（国家药品监督管理局）近期发布的药品研究的多个技术指导原则中，均强调了杂质研究的重要性，CDE针对多个申报注册产品的补充研究意见中，都有提到杂质研究不够充分的问题。

❷ 杂质的分类

杂质根据不同的研究目的和控制目标等，有多种分类方式，以下所列的杂质分类方式适用不同的场景，不同的分类方式之间的杂质不具备严格的对应关系。

❸ 杂质的研究和控制

杂质识别，杂质研究的前提是进行杂质识别，杂质研究需要对各种杂质进行研究，分别包括异构体杂质、残留溶剂、元素杂质和有机杂质。

异构体杂质也是有机杂质的一种，对于只有一个手性中心的化学药物，只存在一种对映异构体；对于多个手性中心的化学药物，存在一个对映异构体和多个差向异构体。

异构体杂质的研究思路、控制策略与有机杂质相似，依据异构体的产生机制可分为工艺杂质和降解杂质。对于异构体杂质，如果有可靠文献、原研专利或试验数据支持，明确该产品中相关异构体杂质为工艺杂质且不会通过降解途径产生，可以仅在原料药中进行研究和控制。

有机溶剂在化学药物的工艺过程中可以作为反应介质，选择合适的溶剂可以提高反应收率或决定药物的性质，如原料药的晶型、纯度和溶解度等。

药品中溶剂的残留量水平应不高于安全性数据可支持的水平，一般参照ICH Q3C限度进行控制。需要注意的是，残留溶剂的研究应包含起始物料工艺过程中所用的溶剂，且需要关注所用溶剂中可能引入的潜在溶剂，如丙酮中可能含有苯。

药品中的元素杂质有多种来源，但是元素杂质不能为药物的有效性提供任何帮助（不包括为了治疗作用而特意添加到药品中的元素），元素杂质在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内。

ICH Q3D根据元素的毒性及其在药品中出现的可能性，将元素杂质分为3类，根据所研究产品的给药途径以及工艺过程中有意添加情况，确定需要研究的元素杂质，并参照ICH Q3D确定控制限度。

化学药物中的有机杂质种类较多，异构体杂质、残留溶剂和潜在遗传毒性杂质均属于广义的有机杂质，不过因为其研究各有指导原则进行参照，狭义的有机杂质可以认为是药品标准中的有关物质（Related Substances）。

有关物质的研究起始点是潜在杂质的识别，根据原料药合成工艺路线（含起始物料部分）以及试剂、溶剂信息，评估工艺过程中可能出现的潜在杂质，以及相关杂质在工艺过程中的潜在转化、消除路径，制定初步的杂质研究方案，结合工艺开发过程中的相关样品，如购入的多批次起始物料，按照拟定路线完成的多批次中间体和产品，对实际存在的杂质进行定性和定量研究，并对特定杂质制定控制限度。

有机杂质中有部分杂质具有潜在的遗传毒性，近年以来审评机构对于遗传毒性杂质的关注程度日益提高。遗传毒性杂质一般认为在较低水平即可造成DNA损伤，进而导致DNA突变并因此可能引发恶性肿瘤的DNA反应物质。

ICH M7等材料中指出，可用2种互补的QSAR预测模型进行特定化合物的潜在遗传毒性预测，对于2种模型均预测没有基因突变风险的杂质，可以按照一般杂质制定控制限度；对于两种模型预测有一定致突变风险且经过专家回顾分析后仍旧不能排除风险的杂质，需要进一步进行Ames试验或者按照致突变杂质进行控制。

中国食品药品检定研究院的孙百浩、李文龙等人的文章中指出，结合Derek Nexus和Sarah Nexus软件的使用，可以有效地帮助制定利伐沙班产品相关杂质的研究方案和控制策略。

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