药品CMC研究大咖谈:药品杂质研究的思路与方法(二)

药品CMC研究
2022年5月18日

任何影响药物纯度的物质统称为杂质,杂质的研究是药品研发的一项重要内容,杂质可影响药品的安全性和有效性,是药品的关键质量属性。

在上一期中,我们主要讨论了药品中遗传毒性杂质的研究和控制,今天我们就要针对药品质量标准中杂质的定义、分类以及杂质研究与控制的基本思路展开进一步的学习与思考。

药品质量标准中的杂质

指在按照经国家药品监督管理部门依法审查批准的工艺和原辅料生产的药品中,由其生产工艺或原料带入的杂质,或在贮存过程中产生的杂质,不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新杂质,也不包括掺入或污染的外来物质。

杂质研究与控制的基本思路

从杂质来源的分析入手,结合产品的实际生产工艺及结构特点等分析可能存在于产品中的反应物料、中间体、副产物、降解物等各种潜在杂质,通过杂质谱的全面分析掌握产品的杂质概况,根据各类潜在杂质的风险级别,针对性地建立适当的分析方法,确保各潜在杂质的有效检出和确认。

同时,通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向,在制备工艺中对相应杂质设置针对性的控制措施,并通过产品包装和贮藏条件的研究,有效抑制药品的降解,实现从杂质产生源头系统全面地控制药品中的杂质,包装药品的质量及安全性。

药品中杂质的分类

药品中的杂质根据不同的特点,具有多种不同的分类方式,按照杂质性质不同分可分为有机杂质无机杂质残留溶剂元素杂质其他杂质,其他的分类方式还包括:

  • 按照杂质结构是否已鉴定可分为已知杂质和未知杂质;

  • 按照杂质是否具有潜在遗传毒性可分为潜在遗传毒性杂质和一般杂质;

  • 按照对杂质不同的控制策略可分为特定杂质和非特定杂质;

  • 按照杂质的产生机制可分为工艺杂质和降解杂质;

  • 按照杂质的产生风险可分为实际杂质的和潜在杂质。

杂质的各种分类方法有不同的分类依据,但并非互相割裂,如部分定入质量标准的特定杂质,也可以是未完成结构鉴定的未知杂质,有些杂质既有可能在工艺过程中产生,也可能通过特定的降解途径产生。

当前化学药物的杂质研究,有机杂质的研究是杂质研究中的重点,有机杂质主要包括有关物质的研究和潜在遗传毒性杂质的研究,有关物质的研究主要使用高效液相色谱法进行研究,杂质的定量分析可以采用不同的定量方法,包括内标法、外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法和面积归一化法。

分析方法是获取杂质信息的手段,直接关系到对药物杂质研究和控制的准确性和全面性。对于药品中杂质的检测,应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、控制要求等选择适当的分析方法。

药品的标准需要在明确分析方法的基础上对相应杂质以及药品中的总杂质制定合理的控制限度,杂质的控制限度与如下概念有关:
  • 报告限(Reporting threshold),为一限度,高于此限度的杂质需要报告其含量;

  • 鉴定限(Identified threshold),为一限度,高于此限度的杂质需要鉴定其结构;

  • 界定限(Qualificated threshold),为一限度,高于此限度的杂质需界定,界定是获得和评价某些数据的过程,这些数据可用于确保单个杂质在特定含量下的一系列杂质的生物安全性。

根据不同药品按照原料药计的每日给药剂量,原料药和制剂产品中相关限度建议如下:

药品原料药每日给药剂量

对于产品中检出的相关杂质,可参考如下决策树,确定后续的研究方案和控制策略。


药品杂质研究方案和控制策略


当前监管部门要求按照CTD格式提交注册申报资料,研究者也可以参考CTD要求进行更为系统和完整的研究,药品开发整个过程中要更关注不同研究内容之间的联系和统一。

对于原料药而言,与杂质研究内容相关的内容包括:

  • 3.2.S.2.3物料控制部分起始物料的杂质研究;

  • 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制部分起始物料的杂质研究;

  • 3.2.S.2.6生产工艺的开发部分,需要在工艺研究的基础上,描述相关参数研究对相关杂质的消除和控制的关联和影响;

  • 3.2.S.3.2杂质部分需要对整个产品中相关杂质的衍生和控制内容进行描述;

  • 在3.2.S.4.4批分析部分需要提供多批代表性样品的杂质检测结果;

  • 对3.2.S.4.1质量标准和3.2.S.4.5质量标准制定依据部分内容提供充分的支持;

  • 3.2.S.5对照品部分需要对相关杂质对照品(包含主成分对照品)的结构确证内容进行描述,还需要对相关对照品制定适宜的质量标准;

  • 3.2.S.7.1稳定性总结和结论部分需要对各考察条件下样品中的实际杂质和潜在杂质所进行的研究进行描述。

总的来说,整个产品的开发研究是一个有机的整体,其中的杂质研究有机地结合在整个研究过程中,是产品开发研究的重要组成部分。

药品中的杂质是否能被全面准确地控制,直接关系到药品的质量可控与安全性,原料药的杂质研究与控制是保证药品安全性和质量可控性的前提和关键环节,是药物一致性评价的重要指标。根据掌握的杂质谱概况,依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。

作者介绍

郭家强先生,毕业于兰州大学化学系有机化学专业,拥有近20年化学药物研发、申报及项目管理经验,曾就职于知名药企及研发服务机构,参与或领导多个产品的开发至申报上市全过程,熟悉ICH及CDE发布的相关指导原则和法规要求。目前担任瑞欧佰药药品研究技术专家。

瑞欧佰药的服务

瑞欧佰药致力于提供全球医药法规解决方案,助力中国医药企业走向全球,技术团队参照ICH技术指导原则,依照国内NMPA及CDE的法规要求和技术指导原则,构建了符合国内和国际申报要求的科学合规的CMC研究策略与流程。瑞欧佰药可提供:

01 起始物料/中间体质量研究服务;

02 原辅料质量控制服务;

03 结构确证服务;

04 原料药/制剂质量研究/质量体系的建立服务;

05 对照品分离纯化及结构解析服务;

06 包装材料及容器相容性研究服务;

07 原料药及制剂稳定性研究服务;

08 申报资料撰写、翻译及审核服务。

瑞欧佰药技术团队具有多个产品开发申报及补充研究的服务经验,有能力为客户提供高效率、高质量的研究服务,欢迎有相关需求的企业前来咨询!

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