药品CMC研究大咖谈：药品杂质研究的思路与方法（二）

任何影响药物纯度的物质统称为杂质，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，杂质可影响药品的安全性和有效性，是药品的关键质量属性。

在上一期中，我们主要讨论了药品中遗传毒性杂质的研究和控制，今天我们就要针对药品质量标准中杂质的定义、分类以及杂质研究与控制的基本思路展开进一步的学习与思考。

当前化学药物的杂质研究，有机杂质的研究是杂质研究中的重点，有机杂质主要包括有关物质的研究和潜在遗传毒性杂质的研究，有关物质的研究主要使用高效液相色谱法进行研究，杂质的定量分析可以采用不同的定量方法，包括内标法、外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法和面积归一化法。

分析方法是获取杂质信息的手段，直接关系到对药物杂质研究和控制的准确性和全面性。对于药品中杂质的检测，应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、控制要求等选择适当的分析方法。

• 报告限（Reporting threshold），为一限度，高于此限度的杂质需要报告其含量；

• 鉴定限（Identified threshold），为一限度，高于此限度的杂质需要鉴定其结构；

• 界定限（Qualificated threshold），为一限度，高于此限度的杂质需界定，界定是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质在特定含量下的一系列杂质的生物安全性。

根据不同药品按照原料药计的每日给药剂量，原料药和制剂产品中相关限度建议如下：

对于产品中检出的相关杂质，可参考如下决策树，确定后续的研究方案和控制策略。

当前监管部门要求按照CTD格式提交注册申报资料，研究者也可以参考CTD要求进行更为系统和完整的研究，药品开发整个过程中要更关注不同研究内容之间的联系和统一。

对于原料药而言，与杂质研究内容相关的内容包括：

• 3.2.S.2.3物料控制部分起始物料的杂质研究；

• 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制部分起始物料的杂质研究；

• 3.2.S.2.6生产工艺的开发部分，需要在工艺研究的基础上，描述相关参数研究对相关杂质的消除和控制的关联和影响；

• 3.2.S.3.2杂质部分需要对整个产品中相关杂质的衍生和控制内容进行描述；

• 在3.2.S.4.4批分析部分需要提供多批代表性样品的杂质检测结果；

• 对3.2.S.4.1质量标准和3.2.S.4.5质量标准制定依据部分内容提供充分的支持；

• 3.2.S.5对照品部分需要对相关杂质对照品（包含主成分对照品）的结构确证内容进行描述，还需要对相关对照品制定适宜的质量标准；

• 3.2.S.7.1稳定性总结和结论部分需要对各考察条件下样品中的实际杂质和潜在杂质所进行的研究进行描述。

药品中的杂质是否能被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全性，原料药的杂质研究与控制是保证药品安全性和质量可控性的前提和关键环节，是药物一致性评价的重要指标。根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。

作者介绍

郭家强先生，毕业于兰州大学化学系有机化学专业，拥有近20年化学药物研发、申报及项目管理经验，曾就职于知名药企及研发服务机构，参与或领导多个产品的开发至申报上市全过程，熟悉ICH及CDE发布的相关指导原则和法规要求。目前担任瑞欧佰药药品研究技术专家。

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