HBEL/PDE解析：什么是高活性药物？如何判定？相关药品如何共线生产？

相关定义描述

首先，我们从现有的法规和指南中梳理了目前对于高活性药物的各种定义描述：

ICH Q7

生产高致敏性药品，如青霉素类或头孢类药物等；高活性或高毒性物质（如某些激素类物质或细胞毒性抗肿瘤物质）应采用专用的生产区域。

ISPE Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition

已知或极有可能对人类具有致癌性的基因毒性化合物、低剂量即可对生殖和/或发育产生影响的化合物以及低剂量即可产生严重靶器官毒性或其他重大不良影响的化合物。

EMA在2016年关于 EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012的问答

已知或极有可能对人类致癌的具有基因毒性（特别是致突变性）的化合物。

低剂量下可产生生殖和/或发育影响的化合物。

低剂量下可产生严重靶器官毒性或其他显著不良反应的化合物。

具有高药学活性的化合物。

具有高致敏潜力的化合物。

1≤OEL＜10 μg/m³ 或 OEB 4：中等至高度危险的活性药物成分、活性成分和可分离中间体，通常是强效的。

OEL＜1 μg/m³ 或 OEB 5：强效的极其危险的活性药物成分、活性成分和可分离中间体。

《药品共线生产质量风险管理指南》

药品生产企业应当基于科学和风险，使用具有科学性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理学、药理学数据工具，制定高毒高活药品的分类分级标准，对于不同毒性和活性的药品生产应当采取不同的科学合理的控制措施。

在评价HBEL时，除了参考PDE/ADE值对高毒高活产品进行生产风险控制，指南中也指出可以考虑对于已有生产线和生产设备引入的新产品按照职业接触限值（Occupational Exposure Limits, OEL）进行分级。

评估HBEL时，需要有专业的毒理学家参与。计算PDE时涉及到NOAL或LOEL的选择，校正因子F1~F5的取值等往往需要从业人员具有足够强的专业知识支撑，积累了一定量的科学经验，能够从现有的庞杂毒理学数据中合理、高效地选择出有效信息。

对于潜在的高毒高活产品，制药企业需要科学地评估其共线生产如何安排，可以采取阶段性生产，清洁验证，生产后进行清洁确认等有效的预防和控制措施进行共线生产，而并非不能共线。