亚硝胺杂质致癌风险引关注，多款药品被召回，制药企业该如何应对？

近年来，因亚硝胺杂质的强致癌风险，各国监管机构对其愈发重视。目前已有多种药品因其潜在的安全性问题，被相关企业从市场召回：

2022年3月份，辉瑞的Accuretic（盐酸喹那普利/氢氯噻嗪片）产品因亚硝胺杂质超出限度，召回涉及了6个批次的3款产品。

辉瑞产品被召回

2022年10月份，奥罗宾度（Aurobindo Pharma USA）召回了2个批次的喹那普利/氢氯噻嗪片，召回原因是样品中检出超出限度的喹那普利亚硝胺杂质。

奥罗宾度产品被召回

亚硝胺杂质到底是什么？为何备受监管机构重视？制药企业究竟应该如何应对？

今天我们特别邀请了来自瑞欧佰药的药品研究技术专家郭家强先生与我们分享经验，值得一提的是，郭老师所在的瑞欧佰药技术团队，已成功帮助国内外企业完成多个化学药物特殊杂质的限值研究，助力企业产品顺利上市，其中就包括亚硝胺杂质。

亚硝胺杂质是什么？

亚硝胺类与亚硝酰胺类、亚硝基脲类等不同结构特征类化合物一道，属于亚硝基类化合物。当前研究认为，这些化合物产生在不同潜在作用机制下，均有较高的潜在致癌风险。

亚硝胺杂质

如亚硝胺的间接的代谢活化后发生DNA反应，以及亚硝基脲类的直接DNA反应，进而产生致癌性风险。

更明确的致癌机制有待进一步的研究确定，不过当前监管机构在化学药品的审评及审批方面，尤为关注的是亚硝胺类杂质的研究和控制。

基于当前研究，亚硝胺杂质在ICH M7中被认为具有很高的安全性风险，称之为“关注序列”（Cohort of Concern）。

亚硝胺杂质潜在作用机制

亚硝胺杂质在体内产生毒性风险的潜在作用机制

自1960年代以来的动物试验结果显示，已研究的300多种亚硝胺化合物中，超过90%是具有致癌性的，在不同的动物种属中，相关的亚硝胺可导致多种器官和组织产生肿瘤。

因此，监管机构对亚硝胺杂质的识别和控制均提出了较高要求。就目前研究显示，亚硝胺杂质的产生机制较为多样，如工艺产生、降解途径和污染引入等。

在药物合成中，胺类化合物与亚硝酸钠或其他亚硝化试剂反应，可能会产生亚硝胺类杂质……

原料药生产过程中，使用了被亚硝胺类杂质污染的物料，可能会产生亚硝胺类杂质……

某些药物在降解的过程中，自身就会产生亚硝胺杂质……

那么对于制药企业来说，如此备受关注又防不胜防的亚硝胺杂质，究竟要如何应对呢？

由于亚硝胺类化合物特别的强烈的致癌性风险，依据ICH M7的杂质分类和控制是不满足当前监管机构要求的，单独的Ames试验阴性结果不也足以支持判定亚硝胺化合物不具有致癌性风险。

对于制药企业来说，仍然需要按照不超过 1:100000 额外肿瘤风险的目标对其进行控制。当前化学药物中的亚硝胺类杂质一般分为如下情况：

如果目标杂质具有充分的可靠的致癌性数据，那么可以根据其TD50经过线性外推制定其控制限度，如NDMA、NDEA等。

如果特定的亚硝胺杂质不具有充分且可靠的致癌性数据，可以参照18 ng/天的经验值进行控制，也可以使用 Read-across 的方式制定控制限度，如NDBA、NMPA等。

需要指出的是，仅仅化学结构的相似不足以判定安全风险的相似性。

如NDBA主要的致癌器官为膀胱而NDMA的主要致癌器官为肝脏，相似性的评估应包含化学结构相似性、理化性质相似性、潜在的体内ADME相似性等多个方面，从而完整地、严格地控制相应化学药物因特殊杂质导致的额外的致癌性风险。

总得来说，由于亚硝胺杂质在人体内可接受的限度小，而微量杂质的检测和控制难度又很高，因此制药企业对于亚硝胺杂质的控制应采取避免为主、控制为辅的策略。

关于瑞欧佰药：

瑞欧佰药具有成熟的化学药物研发服务技术团队，为客户提供化学药物开发的全流程服务。

在化学药物杂质控制领域，尤其是潜在致突变杂质和亚硝胺杂质的识别、分类、控制等方面具有丰富的经验和深刻的理解。

目前已帮助国内外不同客户完成多个化学药物特殊杂质的研究，协助客户完成了与国内外多个监管机构的沟通答复，帮助客户顺利取得产品批文。

我们愿以专业的服务能力、高效率的响应速度，与各企业及服务机构进行沟通合作。