基于毒理学的PDE评估，是建立清洁残留限度更科学、更有优势的方法

在药品共线生产过程中，针对活性物质残留限度计算有多种不同的方法。在过去，药企通常选择使用1/1000最低日治疗剂量、10 ppm等方法。

然而，随着行业水平及认知的不断提高，越来越多的行业组织推荐使用基于毒理学数据建立的清洁限度标准，如HBEL评估。

那么，为什么简明直观、便于使用的1/1000最低日治疗剂量和10ppm在清洁验证限度中逐渐成为历史，转而使用更复杂、且不易获取的HBEL（PDE和ADE是被普遍接受的标准）评估呢？

1/1000最低日治疗剂量的局限性

在讨论1/1000最低日治疗剂量的局限性前，我们先来明确清洁验证的目的，即当多种药品共线生产时，需要关注潜在的交叉污染。

毫无疑问，药品对预期患者有益。然而，作为交叉污染物存在时，它们对患者没有任何益处，甚至可能构成风险。因此，应控制药品残留物至一个对所有人群安全的水平。

1/1000最低日治疗剂量在清洁验证中指的是，下一共线产品的最高日服用剂量中含有上一产品的量不应超过上一产品的最低日治疗剂量的1/1000。

那么用1/1000最低日治疗剂量计算残留限度时可以得到一个对所有人群都安全的水平吗？

在没有毒理学数据支持的情况下，我们很难回答这个问题。

因为1/1000最低日治疗剂量仅与药物的疗效有关，而与药物的安全性没有直接关系。

药物的致敏性/生殖发育毒性/遗传毒性/致癌性等毒理学性质均未被考虑在内。它也不考虑不良反应或暴露时间，简单地应用特定的安全系数来确保患者安全。

这导致的结果是，对于大部分药物来说，1/1000最低日治疗剂量往往较PDE值更低，从而导致企业控制限度的难度增加。

但是对于某些抗生素类、细胞毒类抗肿瘤药物等特定药物，1/1000最低日治疗剂量又可能会高于PDE值，从而无法可靠排除非预期暴露时的潜在安全风险。

基于毒理学的PDE评估，从定义上而言，就包含了对健康保护的考虑。

PDE，即每日允许暴露量，指药物或产品每日可接受的最大摄入量。代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测。

PDE的评估过程遵循科学依据，其流程包括但不限于，通过审查该物质所有相关药理毒理等数据进行危害识别、识别“临界效应”、确定被认为是临界效应的PoD、使用多个校正因子来考虑各种不确定性、用PoD计算PDE等。

相较于1/1000最低日治疗剂量，PDE评估不仅数据来源全面，包含了其未包含的信息，还考虑到了药物的毒理学性质、不良反应、暴露时间等更多的风险点。

下表对这两种方法进行了详细对比：

对比	1/1000最低日治疗剂量	基于毒理学的PDE评估
原理	仅基于临床数据简单地应用特定的安全系数	基于对所有可用的药理学和毒理学数据（包括非临床和临床数据）进行结构化科学评估的结果
暴露途径	仅限于被评估药品已有的给药途径	经口、注射、吸入等各种给药途径均可
对象	仅限于有治疗剂量的药物	起始物料中间体 APIs 清洁剂溶剂药用辅料一些特定元素等
危害考虑	部分情况下，对患者的长期暴露无法充分保护	如果个人一生每天暴露在该剂量或低于该剂量，则不太可能造成不良影响

由此可见，使用PDE评估建立清洁残留限度是当前最合适的方法。

瑞欧佰药具备足够的专业度和丰富的经验，团队中拥有多名资深毒理学评估专家，致力于为客户提供专业和可定制化的药品合规服务和技术服务。

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