NOAEL/LOAEL能否用于药品PDE计算？权威指南与指导原则深度解析

其中，NOEL是指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。

从定义上看，NOEL是最贴合PDE（每日允许暴露量）概念的剂量，因此也是PDE计算中的首选剂量。

然而，毒理学试验不一定都能“如愿”获得NOEL的结论。在此情况下，是否仍能进行可靠的PDE评估？NOAEL和LOAEL是否也能用于PDE计算？本文将结合国内外多个权威指南和指导原则，对该问题进行梳理说明。

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（CFDI）于2023年3月发布的《药品共线生产质量风险管理指南》提到了PDE的计算公式，说明了PDE可由NOEL或LOEL得出。

该指南同时提出可使用PoD (Point of Departure，起始点) 用于PDE计算，但对PoD的选取未做进一步的说明，保留了解释空间。此外，该指南也允许按照行业相关指导原则的计算方法进行PDE计算。

总结来说，该指南明确了NOEL或LOEL可用于PDE的计算，但也未限定只能使用NOEL或LOEL。

 《Q3C（R9）：杂质：残留溶剂的指导原则》

《药品共线生产质量风险管理指南》中提及PDE具体计算方法和评估方法参照ICH Q3C，那么让我们再参照ICH Q3C（R9）中的相关规定：

ICH Q3C明确指出，在残留溶剂的PDE计算中，可使用NOEL或LOEL。并且首选用NOEL，如无法获得NOEL，则可使用LOEL。

《共用设施生产不同药品用风险识别建立基于健康的暴露限度指南》

欧洲药品管理局（EMA）于2014年11月发布的《共用设施生产不同药品用风险识别建立基于健康的暴露限度指南》(Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities) 是药品行业内共线生产风险评估的重要参考依据。

它对PDE具体的计算方法和评估方法进行了描述，并明确说明可使用NOAEL、LOAEL或其他阈剂量数值用于PDE计算，并指出在无法获得NOAEL时，可使用LOAEL。

ICH Q3D也描述了PDE具体计算方法和评估方法。其中明确指出，在元素杂质的PDE计算中，可使用NOEL、NOAEL、LOEL或LOAEL，并优先选择NOEL、NOAEL；若无上述数据，也可使用LOEL、LOAEL。

此外，该指导原则还针对使用不同阈剂量计算PDE时，所采用的F5因子的取值范围进行了说明。

《清洁验证技术指南》

CFDI在2025年1月发布的《清洁验证技术指南》中再次提到了PDE计算公式，并明确了PoD的选用原则——PoD可以是NOEL、NOAEL、LOEL或LOAEL，并推荐首选NOEL；如无NOEL，可用NOAEL、LOEL、LOAEL等。

《药品每日允许暴露量评估方法》（标准号T/ZJDAIR 011-2024）团体标准是国内首个PDE评估技术标准，由浙江省药品监督管理与产业发展研究会批准发布，并已于2025年5月1日正式实施。该团标对PDE计算方法和评估方法进行了详细描述。

团标同样列出了PDE的一般计算公式：

团标明确，PoD可以是NOEL、NOAEL、LOEL、LOAEL或其他阈剂量数值。毒理学方面应优先选择非临床试验中关键效应的NOAEL或NOEL数值作为PoD。当缺少NOAEL或NOEL数值时，可以选择LOAEL、LOEL或其他阈剂量数值作为PoD。

综合上述多个指南和指导原则，可以得出明确结论——PDE可以使用NOEL、NOAEL、LOEL、LOAEL进行计算。在同等条件下，如果同时确定了NOEL、NOAEL、LOEL和LOAEL，则应优先选择NOEL。然而，如果基于证据权重分析及目标产品具体情况，未确定可靠的NOEL，可以选择其他阈值剂量如NOAEL、LOEL或LOAEL等进行计算。此外，在选择不同阈剂量时，还需对F5因子进行相应的调节。