化妆品新原料专场：专家解读新《条例》下毒理安全评估，替代方法等监管要求

2020年注定是不平凡的一年，对于整个化妆品行业而言，《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）的发布预示着我国化妆品行业将面临一次重大变革，而其中关于化妆品新原料的监管新规一时备受瞩目。化妆品原料是化妆品创新的基础和源泉，新《条例》改变了此前所有化妆品新原料都必须经过注册审批才能在化妆品中使用的规定，首次提出要将其按照风险程度的不同进行分类管理的举措，这一制度也被认为是此次法规改革的一大亮点之一。

考虑到中国现行的《已使用化妆品原料名称目录》2015版中收录的原料，和国际现行的化妆品原料数量之间的巨大差异，化妆品原料企业和成品企业都从中看到了巨大的机会。但是从目前陆续发布的二级配套法规文件中，我们可以看出，即便对低风险原料实施的备案制度，监管部门也并没有因此降低它的申报资料要求，尤其是安全标准。

在这样的背景下，原料生产商应该如何应对新《条例》下的原料开发和上市呢？在大家最关注的原料质量安全问题上，企业又该如何运用安全评估，做好合规以及风险把控呢？在毒理学测试方面，由于欧盟“动物实验禁令”的要求，非动物替代测试方法在中国的研究进展如何？

瑞欧CRAC-HCF 2020特别峰会化妆品会场有幸邀请到了相关专家，直击企业最关心的问题，进行一一梳理和解析。

关于新《条例》下的新原料申报

北京工商大学化妆品系赵华教授，作为曾多次参与国家药品监督管理局关于化妆品风险分类监管模式的技术研究，以及化妆品原料标准制定的相关专家，首先为我们从整体框架上解读了新《条例》下新原料申报的法规体系，应该说自2020年06月29日新《条例》发布以来，大量密集的二级法规已经接踵而至，甚至某些法规经历了二次征求意见，预计未来还有更多法规即将陆续发布并征求意见，据赵华老师介绍，预计将有20多部二级法规将做为新《条例》的配套文件最终发布和实施。

在这应接不暇的法规学习中，赵华老师特别针对新原料的相关法规为企业进行了详细解读，包括《已使用化妆品原料名称目录》2015版，《国际化妆品原料标准中文名称目录》2010版，《化妆品安全技术要求》2015版，以及对《新原料注册与备案资料规范》二次征求意见稿等。整体来讲，新的法规对整个行业而言，即是利好也是挑战，从原来不敢碰、不敢想的新原料申报，到如今的分类管理要求，从此前需要面临一轮又一轮补正的至少数年的申报周期到如今备案即可上市，从此前对原料的管理缺乏到如今鼓励创新，应该说这是整个行业面临的巨大机遇，但对企业而言同时也是巨大的挑战，如何快速适应新的要求，如何切实落实企业主体责任，如何把合规工作做好做实，甚至对不少企业而言，也将不免要经历一段阵痛期，赵教授在其最后总结中，向企业给出了如下建议：

1. 对新法规要认真学习，深入领会，未雨绸缪。

2. 对待新原料申报，企业要摆正心态。虽然新的监管模式给低风险原料带来重大利好，但这仅仅是程序上的简化，再不像注册制有专家把关的前提下，备案制则更需要企业给自己敲响警钟，从严要求，严谨以待。

瑞欧总结：

1. 目前中国化妆品新原料的界定以《已使用化妆品原料名称目录》2015版进行，不在该目录的原料，均需要应对化妆品新原料注册或备案。

2. 国外收录的化妆品原料INCI名与国内《国际化妆品原料标准中文名称目录》2010版收录的中文INCI名，都仅仅涉及规范命名的问题，不涉及原料安全性，更不表明其可在全球或中国范围内被允许使用。

3. 《化妆品安全技术规范》2015版，作为化妆品行业内最高级别的技术规范，在现行的动态调整模式下将不定期更新，因此需要企业进行实时法规跟踪。

4. 新规下新原料的申报形式仍然保留不能以复配形式进行申报的要求，即使是不可避免共同存在的两种或两种以上物质，也需提供相应研究资料，才能按照一个整体进行申报。

5. 研发报告，生产工艺、质量控制和安全风险评估是新原料申报的四大核心资料，同时稳定性和功效等新增要求，均需要企业格外关注并及早应对。

6. 未来新原料的申报功能将不能采用笼统的方式进行描述，需要进一步细化，以便和相应的功效数据对应。

关于毒理安全评估

安全是化妆品新原料申报的底线要求，也是企业能否顺利合规与上市的重要一环，在新规下，未来对化妆品新原料的注册申报会有哪些安全层面的要求？不同的原料会涉及哪些毒理学测试及豁免要求？中国此次提出的安全评估企业又该如何应对？瑞欧此次特邀中国疾病预防控制中心的张宏伟女士为企业进行了详细的梳理。

根据张宏伟老师介绍，应该说从《新原料注册与备案资料规范》二次征求意见稿来看，监管层面对不同类型的化妆品原料的毒理学测试要求还在做相应的调整，比如国内外首次使用的新原料，无论其预期使用功能是什么，均需要按照最高风险类别的原料开展毒理学测试，而对于已经有较长时间的国外安全使用历史的原料，则做出了更多的豁免性要求。

此外针对化妆品安全评估部分，张宏伟老师介绍我国此次出台的《化妆品安全评估技术导则》（征求意见稿）应该说既考虑了以往《化妆品新原料风险评估指南》中的部分内容，同时在该基础上又进行了新的修订，总体而言，化妆品的评估程序和其他所有化学物质的风评程序是一致的，遵循了从危害评估、剂量反应关系评估，暴露评估到风险特征描述的4个步骤，同时也对一些操作过程中的细节性问题作出了更加明确的规定，比如采用LOAEL代替NOAEL进行MoS计算时，明确了需要增加的不确定因子，以及不同情况下默认透皮吸收率如何选择等。

最后，针对大家关心的热点问题，张宏伟老师也对有条件接受替代方法，目前毒理学方法学发展本身遇到的挑战，以及TTC、交叉参照、分组评价等方法在实际运用过程中的一些问题，与大家进行了深入交流，针对这些评价方法，张宏伟老师建议企业要在后续实践过程中积极关注相关方法的有效实施和落地，特别是目前，在缺乏相应指南文件，或者说缺乏统一审核和执行标准的情况下，需要大家共同探讨，多多交流，为政策制定提供建设性意见。

瑞欧总结：

1. 新规下，NMPA将有条件接受替代方法，但需符合一定的条件：比如是否是国际权威替代方法验证机构已收录的方法；需要使用整合策略的是否使用了整合策略进行某一节点的替代测试；此外，是否能够提供这些方法与我国收录的传统毒理学试验所得结果一致性的证明资料等。

2. 《新原料注册与备案资料规范》二次征求意见稿中，首次提出对于D类原料可以享受与B类原料一致的豁免条件，但需额外补充长期人体安全适用试验。首次提出对于C类原料可以在豁免亚慢的同时，一定条件下豁免急性经口/经皮毒性试验，这将意味着该类原料有可能通过非动物测试的方法完成毒理学测试。

3. 国外已评估原料将不享受豁免条件，而是需要将评估文件中的毒理学测试数据单独分离出来，按照相应类别原料所需的毒理学测试要求，进行对照提供。

4. 目前《新原料注册与备案资料规范》还在二次征求意见，建议企业持续关注后续正式稿的发布，并按照落地文件确认原料所属类别及毒理学测试要求。

关于替代测试方法

鉴于欧盟“动物实验禁令”的要求，国外化妆品企业对于替代方法在中国的研究进展以及法规接受程度一直极为关注，瑞欧此次特别邀请了上海交通大学医学院程树军老师进行相关介绍，程树军老师是中国较早开始进行替代方法研究的资深专家，在该领域颇有建树，程树军老师此次分别从法规接受、标准制定、科学研究和行业转化等方面，为我们详细梳理了近十年中国动物实验替代方法的研究进展。

程树军老师指出其实毒理学作为化妆品安全性的重要支撑工具，替代测试方法在中国近两年得到了较好的发展，而在此次新规下，对于替代方法的有条件接纳，无疑将会给替代方法在中国的发展带来更多政策引导作用，在新的监管条件下，当企业的主体责任必须得到落实的背景下，毒理学与先进技术的结合也将更好的服务企业，拥有更广阔的发展空间。

另一方面，针对很多企业非常关注的替代方法在中国法规层面的接纳问题，程树军老师强调，从政府的决策层面来说，一个替代方法在中国的接受与否，其实除了方法本身的科学性和可靠性是很重要的一个方面外，更重要的是能否在中国进行能力确认，或者说方法重现，程树军老师认为当有更多的企业愿意使用它，研究它，并不断的培养人才，在遇到问题与解决问题的过程中，提高我们运用替代方法的能力，国家对于替代方法的接受程度必将大幅度提高，法规的完整接纳也将水到渠成。

而在最后，程树军老师提出了一个引人深思的问题，目前化妆品的替代方法还只是局限于局部毒性，其方法的应用和转化还不是十分困难，但是如果我们始终毫无投入，若干年后，当有更加复杂的毒理学节点的替代方法被开发和应用，需要倒逼我们去被动接受的时候，那时可能将会更加困难，程树军老师建议对于替代方法，有能力的企业可以早认识，早准备，早获益。