一文解读「皮肤致敏性」整合测试与评估策略应用技术指南

皮肤致敏是一个复杂的免疫源性皮肤反应过程，目前科学上普遍认可皮肤过敏是以蛋白质共价结合为起始事件，经过细胞、组织器官等一系列生物学应答，最终导致过敏性接触性皮炎这一有害结局（即皮肤致敏有害结局路径，Adverse Outcome Pathway，AOP）（如图 1 ）。其中包括一个分子起始事件（KE1），和多个关键事件（KE2，KE3，KE4）。

图1 皮肤致敏AOP示意图

但如前所述，如果采用体外试验进行皮肤致敏性的评估，单一检测方法存在局限性，所以往往需要基于多项试验结果进行综合性分析。

为了标准化使用体外试验、非测试的毒性预测方法来评价皮肤致敏性的测试项目选择与结果判断，OECD 提出了皮肤致敏性整合测试与评估策略，重要文件包括OECD“关于皮肤致敏整合测试与评估方法（IATA）中使用的定义的方法报告和各信息源的指导文件”（Guidance document on the reporting of defined approaches and individual information sources to be used within Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA) for skin sensitization）和OECD 497 “皮肤致敏性确定的方法指南”（Guideline on Defined Approaches for Skin Sensitisation）。

《指南》明确的“3选2”策略时注意事项如下：

需关注方法适用性

“3选2”策略的可靠性受组成策略的试验方法的适用性和局限性、原料理化性质等多种因素综合影响（如原料溶解性、LogKow等），预测结果存在一定的不确定性，需在评估过程中予以说明。必要时可采用其他检测该关键事件的试验方法组成策略或选择其他皮肤致敏性评价方法。

需关注测试结果的阈值边界范围（BL）

虽然每一项试验方法具有明确的阳性结果判定阈值，但接近阈值的检测结果在组成策略时，会降低结论的可信度。检测结果在阈值边界范围内的（《指南》总结的部分阈值边界范围见表2，各试验方法的具体结果判定策略见《指南》和各试验方法文件），可采用其他检测该关键事件的试验方法组成策略或选择其他皮肤致敏性评价方法。

表2《指南》总结的部分阈值边界范围

可选用其他试验方法

除《指南》示例的试验方法外，还可参考国际权威替代方法验证机构及OECD已验证的方法，同时需说明数据解释程序及不确定分析（如阈值边界范围等）。

图 2 “3选2”策略决策树

目前，本次发布的《指南》可基本覆盖OECD 497中“3选2”试验策略的内容和原则，但ITS策略尚未收录在本次发布的《指南》中。对此，也期待《指南》的进一步完善和丰富。

可选方法

虽然OECD 442C、442D、442E涉及一些方法学和功能上类似（“Me too”）或者是针对相同关键事件的方法，但OECD 497在体外测试方法的选择上目前只考虑使用DPRA、KeratinoSensTM 和 h-CLAT。而使用其他经过验证的体外方法时需要说明该方法在DA中的适用性和有效性。

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