中国新化学物质登记中非测试数据的应对经验分享（二）：交叉参照数据

随着化学品数量的快速增长和环保意识的增强，传统试验方法因成本高、耗时长等缺陷难以满足需求。科学家们开始探索利用已有数据来预测新化学物质的安全性，交叉参照由此应运而生。

继首期QSAR评估报告后，瑞欧科技推出『新化学物质登记中非测试数据应对经验分享专栏』第二期，专注于分享交叉参照数据的应用与实践经验。

这一方法的基本原理在于，它假设结构相似的化学物质（包括相同的官能团、组分或化学类别）具有相似的生物学活性和毒理学效应，即目标化学物质和类似物通过相同的作用机制起作用或呈现一定的规律变化。

只有一个或多个类似物和一个目标化学物质的交叉参照。在这种方法中，目标化学物质和类似物具有结构相似性和/或共同的作用模式/机制，但相关特性没有趋势变化，或者目标化学物质的毒性低于类似物的毒性。

类别法

多个化学物质在结构、理化或毒理学性质上表现出相似性，并根据相似性和差异性进行分组，同一类别的物质被认为是相似的或遵循一种规律模式。

如直链烷烃类（C10-C16），碳链长度的增加会导致水溶性降低，生物利用度下降，从而降低毒性。

但类别法存在一些特殊情况，如该类别中有一个或多个用于参考的化学物质没有遵循相同规律模式时，应根据证据权重原则分析数据的可靠性和相关性，并根据整体数据的充分性进行数据选择和预测。

若无法作出明确判断时，可以采取保守策略，即利用该类别化学物质在最坏情况下的交叉参照来进行预测。

它在新化学物质登记中的应用场景与QSAR模型颇为相似，它还覆盖了QSAR模型不适用的物质，例如可电离物质和无机物等。

类似物识别首先是寻找类似物，再对类似物的相似程度进行分析，然后选择相似度较高的类似物作为目标。类似物识别是交叉参照的关键步骤，如无法寻找到目标化学物的类似物，那可能无法采用交叉参照数据。

类似物识别的过程本身就存在诸多挑战，加上新化学物质相对较新或结构比较复杂，这使得类似物识别的工作难度大大提升。

类似物识别过程中需确保目标化学物质与类似物之间具有相似性和特定关联性。这种相似性包括：化学结构相似性、生物学活性相似性、代谢途径相似性和生物/化学反应性相似性等。

确认目标化学物质和类似物是否通过相同的作用机制发挥作用，这涉及到复杂的生物化学过程和作用机制分析，对于新化学物质而言，其生物化学过程和作用机制一般都是未知的。

因此，对于新化学物质登记中所使用的交叉参照数据最具有操作性的就是以化学结构相似性进行识别。

根据瑞欧科技的经验，可以从以下几个维度寻找化学结构类似的物质：

1. 官能团的一致性：化学物质具有相同的官能团（如烯基、羰基、酯基、卤素等）。

寻找类似物的过程中不建议盲目寻找，可以借助相应的工具如OECD QSAR Toolbox，EPA CompTox Chemicals Dashboard，Toxtree等。

输入目标化学物质的结构式（或SMILES）、CAS号或化学名等信息，再选择需要查询的毒理学终点和设置查询条件，可获得结果近似化学物质的清单和毒理学数据等。然后识别出与化学物质具有潜在相似性的类似物，并进行相似性分析。

交叉参照数据质量评估

类似物的数据必须具有可靠性和科学性，才足以支持新化学物质的风险评估和管理。

因此，识别到合适的类似物之后，还需要收集类似物的理化性质和毒理学数据，从化学结构、理化性质、健康毒理和代谢等性质的相似性进行比较，以识别是否作为目标化学物的潜在类似物。

再根据类似物的个数以及类似物数据的多少来确定选用类似物法还是类别法。

如果有较多的类似物，可以进行化学物分组，再进一步判断类别是否成立。根据化学物质的性质与数据，去除与目标化学物质在机理和/或结构上不同的部分类似物，再根据目标化学物质和类似物的结构和机制的相似性，构建目标化学物质和类似物的数据矩阵。

对数据缺口进行评估并分析并对收集到的数据进一步的整理，判断类似物是否有可靠和充足的毒性数据来填补目标化学物质的数据空白。

验证现有证据是否能证明交叉参照的合理性，即判断类似物的评估是否有效合理，可通过类似物与目标化学物质结构的相似性、物理化学性质和作用模式/机理等方面的相似性进行验证。

验证之后采用合理的有效的类似物的数据来填补目标化学物质的数据缺口，同时也需要判断，对组内其他数据有冲突或不一致的数据进行分析和取舍。

不确定分析

交叉参照数据需系统性地评估和说明可能存在的各种不确定因素，并对数据选择的合理性进行说明。

不确定因素包括结构相似性假设的合理性、类似物数据的可靠性和完整性、模型预测范围外的外推带来的不确定性和替代数据使用造成的不确定性等。

不确定分析的方法包括定量分析法和定性分析法：

1. 定量分析：可以使用95%置信区间来量化随机误差，对称分布时可表示为 ±X%，非对称分布需分别说明上下限。

报告中需全面阐述不确定性评估，明确处理与考量这些不确定性的方法，并分析其对报告有效性的潜在影响。

然而，这一过程需采取多种方法选择类似物，并广泛收集及验证大量的类似物数据资料，以确保采用的数据完整性和科学性。

在编制交叉参照评估报告时，应对目标化学物质进行深入分析，制定数据缺口表，并提交类似物识别策略、交叉参照数据质量评估、不确定性分析等，从而保证报告的真实性、完整性、可靠性和充足性。

瑞欧科技凭借丰富的交叉参照评估报告编制经验，随时准备为您提供专业咨询。我们也将结合自身的注册经验，为大家持续分享新化学物质登记过程中非测试数据的应对专栏。

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