农药风险评估大揭秘之AOEL （以草甘膦为例）

由于在农药的使用过程中，施用人员会受到短期大剂量的农药暴露，而产生直接的健康危害，因此，各国农药登记和管理过程中，针对于施用人员的健康风险评估结果，往往都决定着该农药产品能否顺利上市。

在施用人员使用农药这一场景下，依据定量风险评估原理，施用人员存在直接的农药暴露（步骤1：危害识别），为了能够对其健康风险进行准确评价（步骤4：风险表征），则必须通过步骤2：危害评估和步骤3：暴露评估来分别获取风险评估所需的危害量和暴露量。本文将深入揭秘基于AOEL的农药施用人员危害量的确定过程。 

为了保障农药施用人员的安全，在中国和欧盟都引入了AOEL用于评估农药使用过程中对该类人员的健康风险。AOEL即施用人员允许暴露量（acceptable operator exposure level），表示在农药使用过程中，对施用人员不会造成有害影响的最大暴露剂量。虽然该定义是冗长的，但实际上我们可以把AOEL看做是特定一个农药的固有属性，且只适用于农药施用人员。以欧盟草甘膦2015年EFSA的风险评估结果为例，草甘膦的AOEL值确定为0.1 mg/kg bw/day，这个AOEL值是草甘膦的固有属性，并不会因为草甘膦是来自不同的农药产品（品牌、剂型、含量等），施用人员穿戴不同的防护措施，实际施用人员是否高矮胖瘦等因素而改变草甘膦AOEL的大小。实际上代表的含义是：在短期暴露过程中，一旦通过各种途径进入体内，并最终能被人体吸收的草甘膦达到0.1 mg/kg bw/day时，那么草甘膦就有可能对施用人员造成危害。

那么AOEL是如何通过毒理数据来确定的呢？首先我们需要考虑的是施用人员使用农药的场景是一个短期的暴露场景，为了能够较为保守且相对合理地估计农药针对施药人员的危害量，一般以短期（亚急/亚慢性）毒性试验数据（实验周期一般大于2周而小于3个月）作为主要的毒理学参考依据，此类毒理数据通常表示为LOAEL（观察到有害作用最低剂量水平）或NOAEL（未观察到有害作用剂量水平）。那么在选择毒性数据时，我们是否只需要考虑这类亚急/亚慢性毒理数据呢？答案是否定，在进行农药健康风险评估时，所有的毒性数据必须全面评估，特别应注意该农药是否具有“三致”效应、神经毒性、内分泌干扰效应等特殊毒性效应，此类效应的出现表明此农药在实际的使用过程中可能会出现严重危害性。

除此之外，在AOEL的推导过程中，是否要探讨农药不同暴露途径会对最终结果造成影响呢？若讨论经口还是经皮等不同暴露途径对计算AOEL的影响，本质上是违背把AOEL看做是农药固有属性的初衷的。根据欧盟AOEL的推导指南，AOEL计算过程中是不以暴露途径来衡量的，如若采用经口途径的NOAEL来推导AOEL，则计算过程必须乘以农药经口吸收率；反之，若采用经皮途径，则必须乘以透皮吸收率。从而，不同途径的NOAEL通过经口/经皮吸收率，最终转换为农药能被人体吸收的实际值，所以AOEL才能代表着农药的一种固有属性。但因为皮肤对农药的阻隔效应较为明显，同时由于经口毒性试验可靠性高且易操作，因此包括欧盟等国家和地区往往都以经口NOAEL来推导AOEL。而根据中国《农药施药人员健康风险评估指南》，出于简化风险评估的目的，在初级风险评估中，也推荐使用经皮和吸入的毒性数据来推导AOEL。

在AOEL推导过程中，最后一个需要讨论的因素是指定不确定性系数。不确定性的确定充分依赖于全面的数据评估和专家经验总结。全面数据评估的影响体现在上文所述内容中，如当出现如神经毒性等明显的毒性效应时，应相应的在AOEL计算过程中除以1~10的不确定系数，以保证AOEL的估计是保守的。专家的经验总结则对评估种间和种内差异的不确定系数是重中之重。以种间差异为例，由于毒理实验一般在鼠、兔等实验动物而非人类本身进行，因此需要考虑从实验动物外推到一般人群中的不确定系数。而这种不同物种之间的不确定性受克莱伯定律支配，种间差异不确定系数的估计必须考虑实验动物和人类不同的基础代谢水平。

（克莱伯定律）

当前，为了能够更科学准确评估农药对施药人员的健康风险，农药监管人员和学术界对于AOEL的推导过程仍存在不少热点争议，如针对混剂产品，不同活性成分间的协同和拮抗作用是否会对整体AOEL的推导有影响；AOEL计算过程中是否应该采用更为准确的毒理学关注阈值（TTC）来取代NOAEL；如何采用更能保障动物福利的替代实验来推导AOEL。由此可见，AOEL的推导作为农药健康风险评估关键步骤之一，必须以科学的态度严肃对待。

小知识：克莱伯定律

克莱伯（Kleiber）根据观测数据提出，对于很多动物，其基础代谢率水平与体重的¾次幂成正比，也就是说体型越大的动物，单位体重基础代谢率越低。而这一现象可解释在毒理学研究中所发现的：体型越小的动物，产生毒性效应所需要的单位体重的剂量会显著大于体型较大的动物。如，若某个毒药对小鼠的半致死浓度为1 mg/kg bw，则对一个普通人来说，产生相同毒性效应的剂量可能在0.1 mg/kg bw以下。因此在由实验动物数据推导施药人员的AOEL时，必须考虑种间差异。

下期预告：

下期我们将继续解密农药风险评估，深入步骤3：暴露评估，来了解施药人员实际暴露量的计算方法。

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