欧盟化妆品不良反应监测制度带来的启示

化妆品的不良反应监测，属于保障消费者安全使用化妆品的重要一环，它作为国家医药卫生监管体系的一部分，与药品、医疗器械的不良反应监测有不少相似之处。在中国，化妆品不良反应的监测网络包括国家药监局与地方药监部门、国家化妆品不良反应监测机构与省级不良反应监测机构、各地的不良反应监测哨点以及化妆品生产经营企业、社会团体与消费者等。二十多年以来，中国的化妆品不良反应监测还是以监测机构和哨点的信息收集为主。而这一点也许从2021年《化妆品监督管理条例》实施后会逐渐改变。

在新《条例》中，正式提出化妆品企业也需要具有化妆品不良反应监测和评价的能力，“化妆品注册人、备案人应当监测其上市销售化妆品的不良反应，及时开展评价，按照国务院药品监督管理部门的规定向化妆品不良反应监测机构报告”。2020年9月份，国家药监局发布了《化妆品不良反应监测管理办法（征求意见稿）》，其中对化妆品不良反应监测系统及其企业主体责任等均进行了细致的说明。

而对于中国的大部分化妆品企业，因为前期较少主动参与不良反应的收集工作，对于化妆品的不良反应监测如何开展、以及对于收集到消费者关于化妆品不良反应报告信息之后如何来评价报告信息都缺乏认知。

在瑞欧科技与赫尔辛基化学品论坛共同举办的CRAC-HCF2020特别峰会中，邀请到了欧盟化妆品协会的技术法规事务总监Gerald Renner，来为我们分享该协会对欧盟化妆品不良反应监测制度的研究成果。瑞欧科技对于Mr.Renner的演讲内容的解读分为以下三个方面：什么是不良反应监测系统？不良反应监测系统运转的机制是怎样的？化妆品企业在其中承担什么样的责任？

一、什么是不良反应监测系统（What?）

要了解不良反应监测系统，那么首先就要了解什么是不良反应。我们都知道，化妆品无论有多么安全，即使是用的纯净水，一些消费者将其涂抹于肌肤后也有可能出现不良反应。因为一些常见的不良反应可能是消费者的主观感觉，他们认为这些是由化妆品的使用所引起的，例如：瘙痒、刺痛、烧灼、酸麻、头疼等。

若是根据主观感受来确定是不是化妆品引起不良反应的原因是不容易的，因为大多数情况下，消费者在当天并非只用了一种化妆品，而且消费者的说法也值得商榷。例如在我使用20分钟后，发生了上述不良反应于是就去报告说一定是这款化妆品的原因，这中间是有一个问号的。

还有一些不良反应是客观感受甚至是肉眼能够直接看到的，例如：指甲褪色、断裂、脱发、皮肤发红、皮疹、粉刺、流脓以及皮肤过敏引发的呼吸道不适，咳嗽打喷嚏等。理论上，消费者在使用化妆品后出现的不良反应绝大多数都是轻微的可逆的皮肤反应，都不需要就医治疗，只需自我调节，停用或者换用其他化妆品，该不良反应就会自然消失。

不良反应监测系统就是用来收集不管是主观还是客观感受而上报的不良反应事例，其来源可能是消费者的电话、信件、社交媒体、邮件和一些数字化平台，也有来自于零售商，医疗保健专业人员，监管当局和其他来源。

收集不良反应上报的主体还是我们的化妆品生产企业，然而大多数不良反应都比较轻微，消费者可能也永远不会上报给生产企业，但是不良反应检测制度并非是一一获取不良反应的绝对数量，那将会是个巨额工作量，而是它的相对数量，从而将新上市的化妆品和市场上的其他同类化妆品进行比较，可以确认新上市化妆品不良反应的多少。

这里我们需要注意的是，即便发生了不良反应，也并不意味着化妆品就不安全了，关于这点后面会有解释。那么不良反应监测系统运转的机制是怎样的？这也是我们要说的第2个问题

二、不良反应监测系统运转的机制是怎样的（How?）

前面我们也说到了，与不良反应的绝对数量相比，化妆品不良反应更重要的是它的相对数量。监管机构根据收集到的不良反应以及产品数据可拟定一条基准线，形成数据表（附表一）。例如历年同品类化妆品每百万的销量其不良反应数量大约为2.5例，这就能形成一条基准线，然后和实际收到的不良反应报告数进行对比。

这样即便一种化妆品，偶尔上报有不良反应，根据不良反应的类型，不良反应的性质包括不良反应的发生频率都保持在可接受的范围内，也就是我们说的基准线上下的浮动。那么这种化妆品还是被认为是安全的，这也解决了一些化妆品企业家的担忧。若是某段时间不良反应数据突然偏离了基准线，那么这个曲线就会凸显出来，形成一个安全性信号从而引发关注，监管当局就会去调查引起这个安全性信号的原因，但并非有安全性信号就说明该化妆品有问题，我们前面也提及，不良反应的上报是有很多主观以及客观感受的，所以这个上报数量很可能会受一些特定情况的影响。例如特定产品促销，新品发布，免费样品，气候变化甚至不良反应平台的宣传等等因素，而监管机构就会调查，若是三方原因引起的突然变化，期间活动过去自然就会恢复正常基准，那也不会认为是化妆品本身问题引发的安全性信号。

回到中国的化妆品监管，总的来说，化妆品的注册和备案，包括在这过程中的安全性评估（根据《化妆品注册备案资料规范（征求意见稿）》），属于化妆品的上市前监管，而化妆品的不良反应监测，属于上市后监测，这两种应该具有同等的重要性。中国也正向着两者达到平衡的方向去努力。

了解了什么是不良反应系统，接下去是化妆品企业最关心的——作为化妆品企业需要做什么呢？

（附表一）

三、化妆品企业需要承担什么样的责任？（How?）

（1）企业需要建立相应的系统和平台用于收集消费者的举报和投诉。

例如免费热线、在线举报、申诉、信访举报，电话举报等消费者可以联系到企业的所有方式。企业也可从各种各样的渠道源头例如医院、美容院、政府职能部门等来收集其化妆品不良反应的相关信息。并且企业不能够仅仅停留于用了相关化妆品之后皮肤出现不良反应，还需要明确记录到底是什么样的不良反应？如何发生的？

大致可以总结为5个W的问法：

什么不良反应（What）？

产品责任人和经销商是谁（Who）？

发生不良反应的地区是哪里（Where）？

什么时候发生的（When）？

怎么做（How）？

所有这些信息的汇总都有助于企业评估相关情况，并决定采取的措施。因此当企业受到不良反应投诉时，必须当作一个疑似的不良事件来处理，去检查上报的不良反应时间是否真的跟正常使用化妆品有关。例如有消费者不小心吃了或是喝了化妆品而引发的不良反应，这就并非是正常使用而引起的；另外也是因为当消费者投诉时他的主观感受一定是非常确定的说使用了化妆品引起的不良反应，这里面就有很多主观因素，前面我们也已提及主观因素收到的干扰是比较多的，因此收集并建立数据库的方式能够帮助企业和监管机构更好的判断是否是化妆品引起的不良反应，这也是我们要说的企业需要做的第二件事。

（2）企业能够及时记录并保存不良反应信息。

这样不仅方便监管当局在任何时候检查这些信息，也能够对感兴趣的公众提供相应不良反应的摘要信息。可以不提供具体案例报告，从而让公众了解到特定化妆品是否曾经有过不良反应这是其一。其二，企业包括监管机构可以通过其他企业化妆品的数据对新报的不良反应进行一个横向对比，从而帮助判断和评估。

这里罗列了三个参数，首先是临床症状，患者出现了什么症状，其本身是否适合使用相关的化妆品，其他相关化妆品是否还有可能导致类似症状出现；第二个参数是时间发生的时间序列，不良反应发生的时间上是否有一定的吻合度，例如该款产品都是消费者在第一次使用相关化妆品前就出现症状，从时间的发生序列来看，这个逻辑根本不合理，但即便如此仍旧是有消费者坚称他们的症状是化妆品导致的。这时候就需要企业看一下事情发生的前后顺序：消费者什么时候使用的化妆品，何时出现症状，何时停用的，以及相应症状何时消失等。第三个参数就是化妆品的再次暴露或者是医学检查。从医学上来说可以称之为“再激发试验”，意思是如果消费者再次使用同一个化妆品，即再次暴露于该化妆品。此时，应该检查消费者再次使用此化妆品后，是否再次出现了相同的症状。

根据这三个参数，企业可以得出是否是引起不良反应结论，从确定程度上可以分为：非常可能、可能、不够明确、不太可能或是不可能（直接排除了该不良反应引起的原因），这样可以形成决策上的对应关系，并取决是否进行上报以及上报的类型。列表如附表二（图表参考的欧盟化妆品不良监测系统的因果评价方法）：

*当使用的化妆品不是直接诱因的话，相应的判断等级依次递减一级，即非常可能递减为可能，可能递减为不够明确，不够明确递减为不可能。

当然，根据现实情况来看很少会出现完全排除化妆品是不良反应诱因的情况，而大多数情况下化妆品都是不良反应的诱因。

（3）化妆品企业并不单单扮演收集不良反应的职责，也要有分析这些不良反应产生的原因以及解决相应不良反应的能力，更要有万一出现严重不良反应的措施。

例如企业最近收到的皮肤反应报告数量略微增加，偏离了基准轨迹，可以从监测系统图表中非常直观的看出来，这时候就需要调查原因，结果发现化妆品上的标签不够清晰导致使用方法不明确，个别消费者乱用引发不良反应，这时候企业要做的就是更换标签，然后等待安全性的信号消失，曲线回复正常。

常见的纠正方式都有更改标签和使用说明，添加警告语，调整产品用料调整配方，产品下架或者召回产品（这类情况很少出现）等等措施。另外一种就是出现上报了严重不良反应的情况，虽然上报严重不良反应的情况很少见，但企业仍旧需要配套的紧急措施。严重不良反应顾名思义是指不良反应给消费者带来的结果很严重，例如功能性的丧失，残疾，致畸性，致命危害等需要住院治疗的情况，遇到此情况需要第一时间通知监管当局进行协同调查。

在此需要说明的是，即便某个化妆品发生了严重不良反应，住院治疗甚至死亡的，也不能贸然定义其为不安全产品。举个例子，每年都会有人因为吃一些食物例如花生和一些水果而发生过敏反应，最终不幸死亡，但也不能因此定义花生等食物为不安全食物而禁止售卖，他的不安全是针对于极少数人群而言的。同理即便某款化妆品导致了严重不良反应但这并不意味着它会对广大其他消费者造成不良反应，个例并不意味着化妆品不安全也不意味化妆品需因此下架，还是需要调查其真实原因进行判断。

而监管部门更希望评估各类产品的不良反应趋势或信号，也是想了解真正需要担心的重要案例，若是监测到了问题就会通知企业寻其原因，责令整改，若是监测到含同种原料的化妆品都引起了不良反应，那么就会对该原料进行监管；同时，监管部门也是想告诉消费者有一个平台可以报告不安全的产品，只有如此监管当局能够获取自身需要的内容，而不会淹没在大量轻微不良反应报告中，也无须分散人力去处理轻微的不良反应报告。

 这么说下来，相信大多化妆品企业能够初步了解到不良反应监测系统是做什么的，以及自身需要完善的内容。结合目前发布的新规，可以看出不良反应监测制度是安全管理不可或缺的，并能够在实际使用产品时提供有价值的观点，帮助广大化妆品企业完善自身的管理也持续性地改进产品。当然了，在此前提下化妆品企业也必须建立其相应的能够收集用户投诉和进行不良反应严重程度判定的平台或系统，也要有配套的解决方案和措施，也必须充分了解自家产品的特性以及使用方式，如此才能够在对不良反应监测系统的安全性信号出现时能够及时有效的采取行动。另外，相信化妆品行业、医疗专业人士和监管机构的及时沟通、培训以及信息的交换共享是不良反应监测制度成功的关键性因素。

最后，期待在各界化妆品人士的携手努力下，国内化妆品行业能够更加规范化地发展：原料研发企业能够更加注重原料风险，化妆品企业注重配方的设计和改良，注重法规和品质管理人才团队的培养，国家能够实现不同区域内化妆品监测数据的共享。