｢2014闭门研讨会｣新化学物质申报中毒代动力学的实施及策略

在中国新化学物质申报的健康毒理数据要求中，毒代动力学一直是申报企业的重点关注点之一。虽然在《新化学物质申报登记指南》和固管中心的“常见问题”回答当中，都对常规二级申报和三级申报下毒代动力学的数据要求进行了一定说明，但申报企业对这个节点仍存在不少疑问，例如：二级申报时，可以提交何种类型的说明材料？是否可以接受QSAR数据？如果在前期的毒理试验中发现申报物质的毒性很小，是否有可能不开展毒代动力学试验等等。

军事科学研究院    关勇彪老师

杭州瑞欧科技有限公司在10月14日举办的“2014中国化学品法规技术交流研讨会”上，邀请到了军事医学科学院毒物药物研究所药物安全性评价研究室的关勇彪主任，对“毒物动力学的实施及策略”进行了简明扼要的介绍，包括毒物动力学的基本原理、主要试验模型、以及如何在安全性评价和风评评估中应用毒代动力学的研究结果。在会后，参会企业与关主任就毒代动力学的常见疑问进行了交流，相关问答摘要如下，便于相关申报企业借鉴：

• 毒代动力学数据的几类模型中，通过QSAR模型获得数据是否可行？

关主任提到最常用还是整体动物模型，其他的模型包括三类，1）离体和在体的模型，如脑灌流模型、肝灌流模型，OECD收录的体外皮肤模型等；2）细胞和分子模型，如caco-2细胞研究消化系统的生物利用度，血脑屏障研究中P-gp蛋白对通过性的影响等；3）计算机模拟模型如一些QSAR软件，但如果仅仅只有一份QSAR的预测数据很难被接受，需要考虑结合其他的数据，如体外测试报告，建议通过证据权重的方法说明受试物的毒代动力学特性。

• 对于一些"毒性小"的物质，是否可以不开展毒代动力学试验？

毒代动力学性质是物质的一项基本特性，是为了解释物质的毒性大小，阐明外源性化学物质的毒性作用机制。“毒性小”，是基于初步的毒性数据如急（慢）性毒性、致突变等总结而来，其原因可能是由于难吸收，或代谢快引起，但具体原因不详。而通过毒代动力学试验正是为了阐明“毒性小”的缘由《化学品测试方法》健康效应卷（第二版）417毒物动力学试验导则提到，低毒物质可以考虑1000 mg/kg限度剂量试验。所以凭借物质“毒性小”而豁免毒代动力学试验的做法是不充分的。此外，化学品不可能直接采用人体做实验，所以需要开展动物的毒代动力学，根据动物的数据外推到人。

• 是否能用90d重复试验结合毒代动力学的方法代替毒代动力学试验？

为缩短测试周期和节约测试成本，申报企业愿意在开展90d重复染毒试验过程中增加毒代动力学试验，在意见征求过程中，该提议也时常会被提及。但关主任解释到，前者是伴随毒代动力学，与重复染毒试验一同开展，后者是一次染毒或规定时间内多次染毒的毒代动力学，两者的染毒剂量和考察目的都有区别，不可等同。比如最显著的差别——染毒剂量，毒代动力学正式试验至少选择两个剂量水平，低剂量低于最大无毒作用剂量，高剂量应能出现毒性作用或引起毒物动力学参数改变，但不会引起严重中毒，这两组剂量的选择需基于亚急性或（亚）慢性的试验结果。

考虑到毒代动力学的复杂性，瑞欧建议申报企业在制定数据递交策略时充分考虑非测试数据不被专家接受时可能产生的周期风险，同时密切关注年底《指南》修订中对毒代动力学数据接受类型的新增说明；另外，如果申报企业已经决定在国内开展毒代动力学的相关测试，应尽量选择在毒代动力学研究方面经验较丰富的实验室，以保证数据的有效性。

供稿：陈水娟 瑞欧工业化学品事业部

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