CRAC-HCF 2021：以风险为导向的创制农药研发策略

中国农药工业经过近70 年的发展，已经从仿制国外品种逐渐走向自主创新的道路上来。可以预计的是为了进一步保障我国粮食安全，避免无药可用的情况发生，未来中国创制农药邻域将越来越活跃。但创制农药研发成本与难度是巨大，登记和上市过程中还会存在着各种各样的不确定性。同时随着全球农药监管层面的趋严，也导致创制农药从研发至投放到市场的整个周期被大大拉长。

所以在当前情况下，对于一个创制农药的投入应全面权衡风险与收益，并需要在整个研发与上市过程中建立以风险为导向的创制农药研发策略。

瑞欧科技法规技术专家黄超博士在CRAC-HCF 2021峰会上剖析了创制农药的研发与登记时风险评估的重要性，并给企业提供了评估中关键性难点的应对策略。

创制农药研发两方面的驱动力

资源和政策层面
技术层面

有效性是创制农药的基础

在以风险为导向的创制农药研发策略中，必须强调有效性是创制农药的基础。因为一个创制农药的有效性决定着它的市场前景，也是创制农药能否成功上市的基本前提条件

首先创制农药研发的根本目的是要淘汰高毒农药，追求高效、低毒的绿色农药，所以对于创制农药，应该充分的明确有效成分的作用靶点与作用机制，这样才能开展系统的抗性分析，延长上市后的产品周期。其次在原药的基础上，深入的剂型与混剂的开发必不可少，这也包括了确定施药方式、明确靶标作物与防治对象，并制定合理的GAP。最后最重要的一点是所有新产品的开发都是服务于市场，在上市之前我们必须对于竞品、靶标病害田间为害程度、使用成本、目标作物产量等多种因素做全面评价，以得出创制农药准确的市场规模。

安全性是创制农药研发与登记的难点

如果创制农药的有效性得到了必要的验证，那么在它上市之前的最大的阻碍就是对其安全性的评估，因此安全性评估是创制农药上市的关键因素，也是农药登记资料中的核心内容。目前中美欧等国的农药监管机构都转向了以风险为导向的农药安全性评估策略，在这种要求下，农药安全性评估周期长、费用高且具有不确定性，而在上市之后，农药还可能历经“再评价”等多重考验。整体而言，对于创制农药研发过程中的安全性评估，应高度重视，并采用以风险为导向的策略。

农药风险评估基本概念

观看直播回放

农药风险评估框架

放眼全球，各国整体的农药风险评估框架都基本类似。整个风险评估体系的基础是试验数据，也就是通过开展试验或获得数据持有人的授权来得到风险评估所需的基础数据。这些试验数据包括了理化、健康毒性、生态毒性等，以满足不同国家基本的农药登记要求。在得到了试验数据的基础上，才能进行以风险为导向的农药安全性评估，先判断有无风险，再按各国的要求进行相应的风险评估，如中国农药登记所要求的健康、环境、膳食风险等来评价危害的程度与发生的可能性，并给出相应的风险管理措施。但一些特殊的毒性效应，如草甘膦的致癌性，目前已被各方利益所纠缠，就会成为重点评估对象，被要求开展一些非常规的试验作为进一步判断风险的依据。

虽然农药风险评估框架构成各国都基本类似，但在实际农药登记过程中风险评估的组织形式、评价标准和关注重点等细节内容都会依据不同国家的法规要求来进行。但不管怎样，来自于理化、健康毒性、生态毒性、环境归趋、残留等的试验数据是整个农药风险评估的核心内容，也是在当前创制农药登记过程中最大的费用支出。

合理的试验数据产生策略：非GLP测试

为了避免创制农药在登记过程中开展试验费用投入的盲目性，在开展法规所需的GLP测试之前，可以通过必要且合理的一些非GLP测试来初步明确登记风险，并进一步促进后续的登记决策。

对于非GLP测试，可选择的方法比较多，主要分为计算机模拟（in silicon）、体外测试（in vitro）和体内测试（in vivo）等。在农药安全性评估方面，这些试验方法的综合运用可以对关键的健康毒性、生态毒性、环境行为、代谢物及ADME等方面进行预测或模拟。但这些非GLP测试的实施在专业技术能力的要求是非常高的，整体而言需要综合运用各种方法，并形成决策性论断用以明确后续的登记风险，当然在这一方面农化企业也可以与国内的科研机构展开深入的合作。

合理的试验数据产生策略：GLP测试

一旦非GLP的测试表明创制农药品种能通过初步的安全性评估，那么为了符合法规要求，下一阶段则需要开展基于GLP测试的安全性评估，这包括了健康毒性、生态毒性、环境行为/环境归趋、残留定义与大田残留等方面的试验内容。

对于创制农药来说，GLP测试的安排策略首先是解析法规要求，并适当运用豁免条件，选择合理的测试内容，进行分级评估。特别是对于已有的非GLP测试结果推断出的难点，在GLP测试阶段也需要重点评估。

同时，为了保证创制农药产品风险可接受，也应依据GAP信息明确暴露场景，进行风险预判，从而将产品的使用风险限定在合理范围。

最后一种策略则是对于me-too/me-better等创制农药来说的，由于这些创制农药与已登记农药具有结构相似性，我们可以通过对已登记产品的数据资料进行完整分析，从而推断出创制农药的数据要求，甚至也可以通过数据架桥的方式减免部分的登记资料。

还需要注意的是，由于GLP测试费用高昂，但由于目前中国尚未加入OECD组织，不同国家间数据互认存在较大的难度，为了提高登记数据包的利用率，登记目标国家的选择尤为重要。为了降低全球整体的登记成本，也可以选择一些国内有较强实力的实验室来产生能部分满足要求的数据资料。

创制农药安全性评估中三个关键性难点的应对策略

致突变与致癌性评估

因为创制农药的致突变与致癌性评估费用高昂且周期长，所以对于这一节点的数据要求，建议的策略则是在非GLP测试阶段充分运用in silicon和in vitro技术。其中in silicon方法包括了(Q)SAR、交叉参照或者基于计算化学的亲电性评估，当前的这些方法的综合性运用已有极高的可靠性与准确度。一旦非GLP测试的结果表明初步符合登记要求，当进入正式登记流程后，应依据法规要求开展相应基因毒性的in vitro和in vivo试验。最后一个阶段是需要综合解析各项试验结果，开展系统的毒理学评估。特别是当长期试验表明创制农药具有非基因毒性致癌性时，还需要进一步深入的病理学分析，来判断致癌性的发生是否与人体安全性相关，以及具体的危害分类又该如何设定，这些关键的毒理学评估论断将决定着最终创制产品能否满足登记要求。

蜜蜂或其他授粉动物毒性

随着各国农药法规的趋严，蜜蜂或其他授粉动物毒性已是创制农药在生态毒性方面各国重点关注的部分。对于该部分，中国、欧盟与美国均有明确的规定，而创制农药一旦在实际使用场景下此风险不可接受将很难满足这些国家的登记要求。但这项试验费用相对较低，所以对于创制农药来说应在研发阶段尽早明确其对其蜜蜂等的毒性效应，以供决策并避免登记的盲目性

创制农药的残留定义

由于此项试验内容涉及同位素检测，一方面，相关代谢/降解试验周期长、难度大且费用高昂；另一方面，代谢物的生成、毒性与环境行为也较难预测，所以在整个创制农药安全性评估过程中，这一部分很难通过低成本的非GLP测试来做初步决策并规避风险。以欧盟法规中对于残留定义的确定流程为例，该工作的完成应具备极高的综合能力，需要同时结合残留分析与毒理学评估两方面的内容。就整体策略而言，即要解析法规要求，适当运用豁免条件，也要选择能力的实验室进行合理的试验设计与分析，还要综合运用毒理学关注阈值（TTC）、Read-Across、(Q)SAR等方法对代谢物的毒性进行初期判断，并基于毒理学家的建议结合适当的试验方法评估代谢物的毒性效应，来最终确定相关代谢物及残留定义。