【问答合集】欧盟原药等同及全球农药(Q)SAR

为进一步协助企业了解欧盟农药登记，顺利进入欧盟市场，并解决全球等同性评估中的难点问题，2021年5月20日，瑞欧举办了线上讲座，围绕欧盟PPP法规概况，原药等同性评估（TE评估）合规关键点，以及欧盟、巴西、墨西哥等全球农药原药等同性评估中(Q)SAR应用与难点进行了全面的解析。

会议结束后，讲师专门整理了在讲座中企业们普遍关注的核心问题，以帮助企业进一步深入了解行业技术要求。

欧盟原药相同登记FAQ 

1. 如果活性物质仍在专利保护期内，其他来源的原药是否可以申请 TE？
答：可以的。如果一个活性物质专利没有到期，是可以进行TE评估申请的，但是我们的等同原药需要在该活该物质专利保护期到期之后，才可以上市售卖。

2. 同一个来源的原药可以多次申请 TE吗？
答：可以的。我们说的新来源是与欧盟的参考来源相比的，新来源即国内工厂生产的那个原药来源。如果同一个新来源之前申请过欧盟TE，并且被批准（例如，国内工厂支持他们在欧盟的客户做的TE登记），那么国内工厂可以自己再单独去申请TE评估。国内工厂自己去做TE申请，最终的批准信是企业持有，不受欧盟客户限制，可以自由发展贸易伙伴。

3. TE是否有登记证，通过的凭证是什么？
答：欧盟TE通过之后，没有登记证，评估国官方会发一封批准信 approval letter。欧盟各成员国之间有一个数据共享的平台，但是不对外开放，各成员国评估过的物质都会有记录，成员国官方可以查询。

4. 如何判断五批次报告中要检测哪些溶剂？
答：如果某一种溶剂被列为该活性物质的相关杂质，那么该溶剂就要检测。如果溶剂不是该物质的相关杂质，具体是否需要检测，需要先判断该溶剂是否会在原药中残留，一般考虑高毒溶剂，有残留则一般需要在五批次中检测，但如果五批次中没有测也不会被一票否决，可以在评审过程中根据官方的评审意见，按要求补充相应数据。

5. 生产工艺、产品规格、LoA还有QC数据等文件需要按照官方规定的模板制作吗？
答：不需要。目前欧盟对这一类文件是没有具体模板要求的，只要内容上满足欧盟要求就可以。当然，如果有需要的话，瑞欧可以提供相关文件的模板供企业参考。
英国TE适合哪些企业申请呢？
答：首先，如果企业已有产品或者明确意向进入英国市场，那英国TE作为一个快速进入英国市场且门槛相对较低的途径是非常适合这类企业的。此外，由于目前英国TE的评估指南和欧盟一致，而且接受其他监管机构的评估结果作为支持数据，如果企业之前有做过欧盟TE或者未来有进行欧盟TE申请计划，也非常适合申请英国TE，可以使用欧盟TE申请或评估后资料的，大大减少了卷宗准备方面的工作量，相应产生的费用也比较低，可以低成本获得英国市场的准入证，给未来企业产品布局提供多一个市场选项。

全球农药(Q)SAR应用FAQ

1.  (Q)SAR模型预测报告出具单位是否需要相关资质？
答：基于当前全球农药法规，并未要求(Q)SAR模型预测报告的出具单位应取得相关资质。对于(Q)SAR预测报告，农药评审专家关注的重点一直以来都在于审核报告本身是否具有专业性，并充分判断预测结果的有效性和可靠性。而瑞欧科技在全球农药(Q)SAR应用领域耕耘多年且经验丰富，目前瑞欧科技已培养了十几位认证的中国和欧洲毒理学家（DCST和ERT），深入的与国内外(Q)SAR模型开发者开展广泛合作，并成功帮助客户提供了满足欧盟、巴西、澳大利亚、墨西哥、阿根廷等国家要求的高质量(Q)SAR预测报告。
瑞欧科技也将在今年秋季继续举办第三届(Q)SAR培训会，除了基础的(Q)SAR原理、建模和软件介绍等内容之外，本次我们也将会结合瑞欧科技在全球农药和化学品法规中(Q)SAR应用的丰富的案例，给大家带来全面而详细的(Q)SAR系统介绍。

2.  为什么遗传毒性是各国农药原药等同性评估中关注的重点？
答：主要原因在于遗传毒性物质（Genotoxin）在毒理学中通常被认为是无毒性阈值的，即只要存在遗传毒性物质的暴露，就可能对细胞中的DNA造成损伤，进而大大增加了癌症诱发概率。因此，当前在多个国家和地区农药等同性登记中，即使在新来源原药中杂质的含量极低，除了需要提供相应的毒性试验资料，也需要对其中的新杂质或超标杂质的遗传毒性效应进行重点评估。

3.  规则模型和统计模型相比，哪类模型预测能力更强？
答：规则模型（rule-based model）和统计模型（statistic-based model）这两种(Q)SAR模型的类别仅是用以区分不同的(Q)SAR模型构建方法。如在我们之前课程中所述，规则模型是基于专家经验所制定的各种规则所建立的，常见的模型有OECD (Q)SAR Toolbox，Toxtree和Derek Nexus等；而统计模型则是基于回归分析、支持向量机、神经网络等数学模型所建立的，常见的模型有EPI Suite, MultiCASE和Leadscope等。同时，有的(Q)SAR软件，如VEGA等，其包含的多种模型中既有规则模型也有统计模型。因此，“某类(Q)SAR模型具有更强的预测能力”这一表述并不准确。通常而言，(Q)SAR模型在正式发布前均会对其性能进行充分评估，一些机构如JRC，EFSA，NIH，FDA和EPA等定期也会利用新的数据集对已发布的(Q)SAR模型性能进行外部评估。但用于法规目的的(Q)SAR预测绝不是简单的模型输入与输出，除了需要满足(Q)SAR预测结果报告的规范化，更需要的是进行系统的专家评估（expert review），如判断预测化合物是否在模型的应用域中？能否在训练集中找到预测化合物的类似物？预测化合物是否具有显著的毒性作用机制？以及基于TTC方法的风险评估等。

4. 目前进入英国第二阶段的TE评估时，对(Q)SAR报告的要求是什么？是否有变化？
答：目前英国脱欧后对(Q)SAR报告的要求基本与之前欧盟TE评估一致，通常只需要针对杂质，提供包含多个节点的规则模型(Q)SAR预测报告。若初步的规则模型预测结果不明确时，可再使用其他模型进一步预测。除此之外，在(Q)SAR预测评估报告中，也需要从毒理学角度对(Q)SAR预测结果进行解释与说明，并对杂质预测进行相应的危害分类或风险评估。

5. 农药等同性评估中重点关注的节点有哪些？
答：往往杂质在农药原药中含量较低，因此各个国家和地区官方的评审专家普遍会关注杂质在这种低水平浓度下所可能诱发的毒性效应。正如之前所述，原药等同评审的重中之重即是要判断新杂质或超标是否具有潜在的遗传毒性（遗传毒性物质被认为无毒性阈值）。而在所有相关遗传毒性节点中，一方面，Ames试验能较好的表征测试化合物是否为遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）；另一方面，Ames试验周期短费用低，且当前已积累大量化合物的试验数据，所以针对于这一节点，已开发的(Q)SAR模型具有较高的准确度和可靠性，不仅在农药原药等同登记中重点关注，也应用于医药等同登记中（如ICH M7指导原则）。
不同于医药邻域，为了规避杂质可能造成的三致效应（致畸、致癌和致突变），在农药原药等同性评估中，除了遗传毒性（致突变）外，生殖发育毒性（致畸）和致癌性也是杂质较为常见被要求进行(Q)SAR预测的节点。

由于内分泌干扰物具有低剂量效应，随着欧盟内分泌干扰物识别法规的正式实施，杂质的内分泌干扰效应这一节点也是当前欧盟与巴西所重点关注的。

除此之外，依据(Q)SAR模型的预测能力、不同国家和地区农药法规要求，其他重点关注的节点还包括哺乳动物急性经口毒性、皮肤致敏性、皮肤刺激/腐蚀性，眼睛刺激性、生态毒性（鱼、溞、藻、蜜蜂和微生物）、环境归趋（BCF、生物降解和环境降解）和理化指标（log Kow，pKa和水溶解度）等。

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